Pod mikroskopom: Izuzetno snažni API i otrovni tereti

Dr. William Sanders raspravlja o trendovima u razvoju i proizvodnji vrlo moćnih aktivnih farmaceutskih sastojaka (HPAPI) i toksičnog tereta za konjugate lijekova protutijela (ADC).

Kako su nedavne promjene u farmaceutskoj industriji utjecale na ugovorne proizvođačke organizacije (CMO), posebno u odnosu na HPAPI?

U posljednjih 15 godina dogodio se značajan pomak u fokusu na terapiju protiv raka. Kao rezultat toga, udio HPAPI-a i ADC-a u odgovarajućim cjevovodima većine farmaceutskih tvrtki dramatično se povećao. Ovo povećanje kliničkog cjevovoda HPAPI i ADC promijenilo je zahtjeve prema ugovornim proizvođačima i povećalo potrebu za moćnim mogućnostima rukovanja. Rezultat je globalni nedostatak proizvodnih kapaciteta, dulje vrijeme do pokretanja projekta i dulja kašnjenja u napredovanju kandidata za lijekove kroz klinički cjevovod.

Razumijevanje toksikologije visoko potentnih materijala u cijeloj industriji eksponencijalno se povećavalo širenjem kliničkog cjevovoda. Prikupljanje i analiza šireg spektra toksikoloških podataka doveli su do strožeg određivanja granica izloženosti i primjene strožih praksi industrijske higijene osmišljenih da povećaju sigurnost radnika. Kombinacija većeg broja HPAPI-a, temeljitijeg razumijevanja toksičnosti i ograničenog kapaciteta za rukovanje visokopotentnim spojevima u CMO industriji naglašava ograničenja CMO-a u ispunjavanju očekivanja opskrbe njihovih farmaceutskih klijenata.

Kako se filozofija razvoja procesa mijenja kao rezultat toga?

Sama procesna kemija se ne mijenja zbog snage spojeva koji se istražuju. Studije optimizacije reakcija, kritične procjene parametara procesa i ispitivanja robusnosti procesa bitne su bez obzira na snagu spoja. U većini slučajeva komercijalni HPAPI i ADC zahtijevaju relativno male količine API-a po najvećoj potražnji. Ova stvarnost otvara razne tehnike obrade koje se obično smatraju nekompatibilnima (npr. Kromatografsko pročišćavanje na stupcu) s komercijalnom proizvodnjom tradicionalnijih, manje moćnih API-ja. Iako zahtjevi za kemijskim razvojem HPAPI-a mogu biti slični ili čak manje restriktivni od tradicionalnih API-ja, blisko razumijevanje tehnika proizvodnje zatvorenog sustava i tehnologija zadržavanja presudno je za proizvodnju HPAPI-a. Dizajn postrojenja, izolacijske tehnologije i opće proizvodne prakse mogu biti restriktivniji u odnosu na postupke rukovanja u usporedbi s onima koji se koriste u tipičnoj proizvodnji API-ja. Pažljivo razmatranje protoka materijala i opreme mora biti sastavni dio razvojne faze i ugrađeno u plan proizvodnje. Uz to, kontinuirano ocjenjivanje novih tehnologija i tehnika zadržavanja tijekom razvojne faze presudno je za uspjeh.

Koje su ključne tehnologije važne za proizvodnju HPAPI?

Dizajn izolatora, laboratorijski dizajn i prakse zadržavanja presudni su za sigurnu proizvodnju HPAPI-a. Na kraju 20. stoljeća, mogućnosti zadržavanja bile su vrlo ograničene u CMO industriji i poboljšana je uobičajena praksa koja se koristi u to vrijeme kako bi sadržavala spojeve na temelju novih toksikoloških procjena. Razvoj tehnologije i znanja dramatično je poboljšao sigurnost radnika, ali to dolazi s odgovarajućim rastom troškova projektiranja, izgradnje i rada postrojenja. Početkom 2000-ih samo je mali dio Merck © SAFC-a® portfelj se sastojao od HPAPI-ja ili otrovnih korisnih tereta. Danas je značajan udio Merck © SAFC-a® portfelj zahtijeva zadržavanje HPAPI. Ovaj je trend široko primjenjiv na industriju, što je rezultiralo značajnim ulaganjima u nadogradnje postrojenja nužnih za ugovorne proizvođače koji se žele natjecati u HPAPI prostoru. Iako su prilagodba tradicionalnih tehnika obrade kako bi se maksimiziralo zadržavanje ključni fokus u proizvodnji HPAPI, nove tehnologije kao što je proizvodnja kontinuiranog protoka (CFM) vrlo su obećavajuće, gdje se zatvoreni sustavi mogu koristiti za poboljšanje tradicionalnih praksi zadržavanja. CFM je vrlo atraktivan za proizvodnju HPAPI-a i daje mu ogromna obećanja
iskusne grupe za razvoj kemijskih procesa i inženjerske skupine za dizajniranje budućih procesa koji su sigurniji i učinkovitiji.

Koje su druge implikacije veće toksičnosti i povećane usredotočenosti na industrijske higijenske postupke važne za prepoznavanje?

Najznačajnija implikacija je da rad HPAPI jedinice traje duže. Mnoge operacije zatvorenog sustava su restriktivne i povećavaju potrebno vrijeme u usporedbi s povijesnim operacijama jedinica. U konačnici, to može dovesti do skupljih proizvodnih procesa. Bez obzira na to, sigurnost radnika uvijek zahtijeva pojačano razmatranje i opravdanje troškova. Klijenti u farmaciji moraju biti svjesni mogućnosti duljeg vremena isporuke za HPAPI lijek i ADC korisni teret. Na kraju, obećanje ovih novih terapijskih sredstava, povećana učinkovitost, sigurnost i bolji ishodi za pacijenta premašuju sve dodatne troškove koji proizlaze iz osiguranja sigurnosti onih koji imaju zadatak da proizvode najperspektivnije lijekove budućnosti.

Dr. William Sanders

Will je direktor razvoja procesa u tvrtki Millipore Sigma's Madison, WI SAFC® postrojenje i izravno je uključen u razvoj različitih komercijalnih HPAPI-a s malim molekulama i toksičnog korisnog tereta za ADC-ove. Po struci je sintetički kemičar organske medicine i doktorirao je na Sveučilištu Wisconsin. Ima više od 20 godina iskustva u medicinskoj i procesnoj kemiji, a posljednjih 14 godina proveo je u MilliporeSigmi u Madisonu, WI i Gillinghamu u Velikoj Britaniji. Njegovi trenutni interesi uključuju primjenu automatizirane razvojne platforme, PAT-a i sveobuhvatna rješenja za upravljanje podacima u razvoju procesa.